| The present invention is an improved method for the preparation of 4-fluoro-3-piperidin-4-yl-benzyl)-carbamic acid tert-butyl ester, compound of formula I. |
本发明提供了一种改进的方法用于制备(4-氟-3-哌啶-4-基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯,即分子式I所示的化合物。 |
| The invention is also directed to the intermediates 5-((tert-Butoxycarbonyl)amino-methyl)-2-fluorobenzeneboronic acid (compound 11), and (4-fluoro-2-pyridin-4-yl-benzyl)-carbamic acid tert-butyl ester (compound 13). |
本发明提供了一种三步合成分子式I化合物的方法,这三个步骤包括生成5-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-2-氟苯硼酸(化合物11),化合物11在Suzuki偶联条件下生成(4-氟-2-吡啶-4-基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的反应,以及在氢化条件下对上述产物的选择性加氢生成化合物I。 |
| 1. A method for preparing 5-((tert-butoxycarbonyl)aminomethyl)-2-fluorobenzene-boronic acid, comprising boronation of 4-(tert-butoxycarbonyl)aminomethyl)-fluorobenzene with a boronic acid forming agent under boronation conditions, and then quenching the resultant mixture with an aqueous acid to yield 5-((tert-butoxycarbonyl)aminomethyl)-2-fluoro-benzeneboronic acid. |
本发明还涉及中间体5-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-2-氟苯硼酸(化合物11)和(4-氟-2-吡啶-4-基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物13)。 |
| 2. The method of claim 1 wherein the boronation conditions uses a superbase. |
1. 一种制备5-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-2-氟苯-硼酸的方法,包括在硼化条件下用硼酸形成剂对4-(叔丁氧羰基)氨基甲基)-氟苯进行硼化,然后用酸溶液淬灭反应混合物生成5-((叔丁氧羰基)氨基甲基)-2-氟苯硼酸。 |
| 3. The method of claim 2 wherein the superbase is a combination of an organolithium reagent of formula RLi where R is an alkyl or aryl group having 1-12 carbons and a bulky potassium alkoxide such as potassium tert-butoxide or potassium tert-pentoxide and the like. |
2. 根据权利要求1所述的方法,其中硼化条件使用超强碱。 |
| 4. The method of claim 3 wherein the superbase is a combination of n-butyllithium and potassium tert-butoxide. |
3. 根据权利要求2所述的方法,其中超强碱是分子式为RLi的有机锂试剂与大分子的烷氧基钾例如叔丁醇钾或叔戊醇钾等类似物的组合,其中R是具有1-12碳原子的烷基或芳基。 |
| 5. The method of claim 1 wherein the boronation conditions uses a boronic acid forming agent which is a trialkyl boronate. |
4. 根据权利要求3所述的方法,其中超强碱是正丁基锂和叔丁醇钾的组合物。 |
| 6. The method of claim 5 wherein the trialkyl boronate is selected from trimethyl borate, triethyl borate, tripropyl borate, triisopropyl borate, tributylborate and the like. |
5. 根据权利要求1所述的方法,其中硼化条件使用的硼酸形成剂为三烷基硼酸盐。 |
| 7. The method of claim 6 wherein the trialkyl boronate is triisopropyl borate. |
6. 根据权利要求5所述的方法,其中三烷基硼酸盐选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯等。 |
| 8. The method of claim 1 wherein the boronation conditions uses a boronation solvent which is an ether solvent selected from diethyl ether, THF, 2-methyltetrahydrofuran, MTBE, dimethoxyethane and the like. |
7. 根据权利要求6所述的方法,其中三烷基硼酸盐是硼酸三异丙酯。 |
| 9. The method of claim 8 wherein the ether solvent is THF. |
8. 根据权利要求1所述的方法,其中硼化条件使用选自二乙醚、THF、2-甲基四氢呋喃、MTBE、乙二醇二甲醚等醚溶剂的硼化溶剂。 |
| 10. The method of claim 1 wherein the boronation conditions uses a boronation reaction temperature from about -100 oC. |
9. 根据权利要求8所述的方法,其中醚溶剂是THF。 |
| to about -30 oC. |
10. 根据权利要求1所述的方法,其中硼化条件使用的硼化反应温度从约-100oC至约-30oC。 |
| 11. The method of claim 10 wherein the boronation reaction temperature is from about -70 to about -45 oC. |
11. 根据权利要求10所述的方法,其中硼化反应的温度从约–70 至约 -45 oC. |
| 12. The method of claim 1 wherein the aqueous acid is HCl or H3PO4. |
12. 根据权利要求1所述的方法,其中的酸溶液为 HCl or H3PO4。 |